周砺寒：人体管控者发现之旅

MiRXES的联合创始人周砺寒博士

　　移液枪是生物医学实验室里的关键仪器，这是一件精密仪器，生物学者说它是——“我们的枪”。在某些国际顶尖的生物学论坛召开间隙，年轻学者还会组织一场“枪支组装”大赛，聚在一起的科学家们会郑重其事的参赛。在这个外界知之甚少的“科学怪癖”赛事里，周砺寒拿过冠军。

　　周砺寒是MiRXES的联合创始人，这位30多岁的生物学者已经在实验室里呆了整整15年，在这段非凡的旅程里，他的研究对象是人体的管控者——miRNA（微小核酸），他的研究目标很简单——救人。

　　实验室“枪手”

　　当周砺寒穿上白色的实验服，把一支移液枪握在手里的时候，他的眼神就完全聚焦了起来。

　　他是一位生物学博士，生于贵州，长在浙江。1998年，周砺寒参加了新加坡SM1项目考试——这是一个专门招收中国优秀初中毕业生到新加坡公费留学的项目。他通过了考试，被录取至新加坡圣公会中学，并在2003年进入新加坡国立大学生物系。

　　这个年代正是新加坡生物医药产业迅速崛起的起点，这个未来亚洲最富活力的生物医药中心的建设离不开这些青年学生，当然，他们现在还在课堂里。

　　在生物系里，周砺寒学的的第一门专业课程是《生物化学》，讲课的是Too Heng-phon教授，这位教授有个有趣的中文名字，叫做朱兴奋，新加坡国立大学刚刚把他从哈佛大学聘请而来。

　　朱教授应该带领这帮学生进入奇妙的微观世界，他确实这样做了，不过他讲的更多的是人类世界，作为一名生物学者应该如何拯救人类，如何关注人类的整体命运。

　　对于一个刚刚投身基础学习的大一新生来说，这是个宏大的命题，周砺寒当时心里想：“怎么可能。”

　　但他不知道的是，朱教授正在实验室里设计登革热病毒的RNA检测试剂，这个经常在东南亚制造疫情的流行病如果能得到快速确诊和救治，会极大的降低死亡率。

　　朱教授做到了——他在实验中发现，茎环结构的引物可以极大提高血液中RNA的检测灵敏度，而登革热病毒正是一种单股正链RNA病毒。朱教授研发的登革热病毒检测试剂盒救了很多人。

　　周砺寒是在2004年加入朱教授实验室的，新加坡国立大学要求大四的学生必须在实验室学习一年，周砺寒想：“我为什么不早点去呢？”他想到了给他留下了深刻印象的朱教授，便写了封邮件，申请加入朱教授的实验室。

　　朱教授回复他说：“来聊聊吧。”这次聊天的结果是，在大学二年级的时候，周砺寒就加入了朱教授的实验室，从此开始了和移液枪、试剂盒以及离心机形影相伴的日子。

　　在朱教授的实验室里，对miRNA的研究已经开始了。早在2001年，哈佛大学的FrankSlack教授首次在人体内发现了这个短小的RNA，因此他被称为“人类miRNA发现者”，但这些“小家伙”留给了科研人员一大堆谜团：miRNA的确切功能是什么？它的目标靶是什么？作用机制是什么？

　　miRNA不可能没有任何实际功能，但它极短，平均长度约为22个碱基对，而一个正常的基因大概是1400个碱基对。没有任何精确的技术可以对它进行检测，Frank Slack教授也是用了非常复杂的检测技术才发现它。

　　朱教授说：“我们自己做个检测试剂盒吧。”从他研究登革热病毒检测试剂盒的技术出发，这间实验室用茎环结构的引物研究出了miRNA检测试剂盒，并在2005年发表了第一篇论文。直到第二年，美国、德国和丹麦的三家科研机构才跟上来，将自己研发的试剂盒推向科研市场。

　　在这个时间段里，对于miRNA的研究都集中在大学的实验室。直到2008年，miRNA第一次在血液中被检测到，这个领域才在临床研究上迎来了爆发——在2008年之前，每年大概有1000篇关于miRNA的论文，在2008年这个数字涨到了10000篇，其中有半数以上的研究都是miRNA和癌症的关联。

　　此时，周砺寒在朱教授的实验室里担任研究员，同时攻读博士学位。

　　管控基因

　　RNA这个家族共有9个成员，对不了解生物学的人来说，唯一听过的应该是mRNA，它是我们遗传信息的传递载体，因此被称为信使RNA，这个名字很形象，人们听到了就知道它在生物体里的意义；而miRNA这个“小家伙”因为短小的体型，在生物学领域的中文名叫做微小核酸，如果给它一个更形象的名字，应该叫什么呢？

　　“管控基因。”周砺寒说，“miRNA掌握着人和动植物生老病死的整个过程。”

　　如果用通俗的说法解释miRNA在生命体中的意义，那就是miRNA在细胞生长和发育过程中起多种作用，包括调控细胞的发育、分化、凋零、繁殖等。目前人体内已经发现了2000多种miRNA，占人类基因组的1%，却能够调控高达30%人类基因的表达。

　　因此，从生物学机理上来说，miRNA有成为肿瘤标志物的优势，它是肿瘤细胞主动分泌的，随着肿瘤细胞的生成、凋零，miRNA的表达量一直在变化，所以每种miRNA的表达量代表了在某一刻人类体内健康或者疾病的信息。

　　当然，当周砺寒还在朱教授的实验室担任研究院的时候，miRNA这个管控基因还没有被完全认知。这个研究领域在全球的快速发展，得益于他们技术平台的建成。

　　2010年10月1日，正在澳大利亚参加学术会议的周砺寒收到了朱教授发来的邮件，这份邮件里写到：“我们拿到了新加坡政府一笔钱，69万新币。”

　　原来，新加坡科技研究局在2010年立项成立了miRNA临床标志物研发中心，由朱兴奋教授担任主任。新加坡科技研究局是一家类似于中国中科院的研究机构，是新加坡高新产业的助推器，他们也看到了miRNA在生物科技领域的前景。

　　新加坡科技研究局对朱教授和这支团队的期待，是利用茎环结构引物设计miRNA的检测试剂，进而研究这种管控基因的管控机制。

　　对于一年只有几千新币科研经费的周砺寒来说，69万是“大钱”。更重要的是，他要在一年之内把这笔钱花出去，并取得研究成果。

　　作为一名在读的生物学研究生，他能做的事情，就是对照着miRNA不同的序列来设计引物。在项目开展的前三个月里，周砺寒在黑板上一个一个画碱基对，项目进展很慢，每天只能设计三到五个试剂，钱根本花不出去。

　　这个时候，同在朱教授实验室的邹瑞阳加入了进来，他也是朱教授的博士研究生，正在做细菌基因改造的研究。邹瑞阳有工科背景，在南开大学和天津大学拿到了双学位，2007年就获得过“国际基因工程机器设计大赛”的金牌。

　　他给这个研发中心注入了算法能力，每天设计的试剂增加到了500个。

　　第二年，新加坡科技研究局又投入了200万新币，这支团队完成了自主试剂以及设计算法，设计出了这个世界上灵敏度最高的miRNA检测试剂，让每一个生物实验室都能准确且平价地检测到microRNA的同时，他们也建成了自己的miRNA高通量检测实验室。

　　miRNA这个管控基因也开始展示它在临床医学上的意义——每种肿瘤都有特征性的miRNA表达谱，但当癌症还是早期的时候，癌细胞的数量非常之少；一期的癌症在人体当中只有小指盖那么大，这么少的癌细胞分泌的miRNA进入血液之后，不会有非常高的表达量，但周砺寒的实验室能“捕获”它们。

　　“在我们进入这个领域之前，大家看的是血液中高表达量的miRNA。”周砺寒说，“当开始用我们的技术的时候，人们看到了三分之二之前的技术没看到的miRNA。”从2012年开始，这项技术已经通过了多家跨国药企以及临床机构的独立认证。

　　这间实验室已经成为了全球miRNA检测领域的“发动机”，新加坡国立大学附属医院、新加坡癌症中心、哈佛大学附属医院、波士顿中心医院、东京大学附属医院、以及默沙东、强生等大药企都将他们列为研发合作伙伴。

　　在高通量检测实验室建成之后三年间时间里，他们共完成了超过4万例临床样本miRNA表达图谱的测量。在2015年，他们的同行统计，这个世界上通量最大的microRNA科研中心完成了当年全世界30%以上的miRNA检测。

　　“So what？”

　　2015年，周砺寒入选了全球顶级科技商业杂志麻省理工《科技评论》评选出的“亚太区10佳35岁以下创业者”，这家杂志被称为技术、商业和文化的交汇点，如今，周砺寒站在了这个交汇点上。

　　他的身份已经成为了一名创业者，他和邹瑞阳在2014年创建了MiRXES，提供miRNA检测试剂盒和科研服务。在公司成立的第一天，他们就接到了来自默沙东的大单——看起来这已经是一家足够优秀的科研公司了。

　　《科技评论》也赞美了MiRXES的科研实力，在周砺寒的入选理由上，他们写道：“在MiRXES，周砺寒和他的团队开发了一个比现有技术灵敏100倍的检测平台，用于识别血液中与癌症早期和无症状阶段相关的特定miRNA模式。”

　　当MiRXES成立的时候，周砺寒已经在实验室里呆了10年，现在他还将继续呆在实验室里——MiRXES是一家科研服务公司，公司的成立并没有打断他们的研发历程。即便很多时候周砺寒要去学术会议上向药企和医院展示自己的技术，得以销售试剂盒或者换回合作项目，但回过头来他还是要和邹瑞阳一起没日没夜地在公司做实验。

　　在miRNA检测领域，这两位年轻人已经代表亚洲团队获得了美国科研机构和药企的认可，MiRXES也已经积累了研发经验和行业名声，但这份事业的终点在哪里？

　　刚刚在创业的时候，朱兴奋教授就问过这两个学生：“MiRXES的发展有两条路径：可以作为一个活的非常舒服的科研试剂提供商，把技术提供给别人，让别人研发标志物找到靶点；或者我们自己把这件事情干好，可以真正的救人。我们怎么选？”

　　MiRXES成立以后，朱兴奋教授担任公司的首席科学顾问，他关注的重点还是人类命运，如同周砺寒入学时的第一课一样。

　　同样关注人类命运的还有HarveyF.Lodish教授，他是美国两院院士，麻省理工学院生物系教授和生物工程系教授，也是White head这家世界著名的生物医学研究所创始人之一。

　　Harvey F. Lodish教授在学术圈有崇高的地位，但也是一位“从实验室到市场”的先驱。早在1980年代“学术创业风”在美国波士顿地区兴盛起来的时候，他就和一群国立卫生院专家、麻省理工老师联合创办了一家叫健赞的公司，研发治疗罕见病——戈谢病的药物，还因此在15年后拯救了自己最爱的孙子。

　　因此，当周砺寒向Harvey F. Lodish教授展示他们对miRNA的检测灵敏度时，Harvey F. Lodish反问道：“So what？”

　　检测到了这些miRNA又怎么样呢？能救人吗？周砺寒开始寻找癌症的标志物，希望能够通过标志物发现早期癌症，从而实现发现1例早癌、挽救1条生命、拯救1个家庭的目标。

　　在提供科研服务的时候，MiRXES遇到了新加坡国立大学医学院院长杨启源教授，他是开始于2007年的新加坡最大医学研究计划——“新加坡胃癌研究合作”的领导人，这个计划的目的就是找出更早发现胃癌的方法，于是MiRXES开始了胃癌早筛试剂盒的旅程。

　　这是个漫长的工程，通过对1000多例胃癌病人和对照组的血液样品的研究，依靠邹瑞阳所开发的人工智能算法，MiRXES从人体2000多种microRNA中找出了与胃癌高度相关的12种microRNA，当人体中出现胃癌细胞时，这12种microRNA在血液中的浓度会出现异常。

　　2015年8月，他们所研发的胃癌早筛试剂盒获得了专利。手握可以降低癌症基本检测成本的技术，MiRXES要做的就是要通过大量高质量临床样本对技术进行持续试验与优化。

　　在2016年到2018年这三年，MiRXES与新加坡两家公立医院合作，在超过5000例的高危人群中，完成了胃癌早筛试剂盒的前瞻性临床验证，证明microRNA标志物对早期胃癌的检测灵敏度达到蛋白标志物的3-4倍，准确率达到了87%，且在人种之间无异。

　　周砺寒用这一成果证明，他当得起《科技评论》在3年前对他的赞美，他终于可以带着胃癌早筛试剂盒走出实验室去救人了。

周砺寒博士在实验室

　　399元

　　从科研领域向诊断领域转型，这中间有一个巨大的鸿沟——五到十年的研发积累，以及上亿元的研发投入。MiRXES这家初创公司凭借两位年轻的创始人近十年没日没夜做实验以及科研服务收入的滚动投入，已经跨越了这个鸿沟。

　　2018年年中，MiRXES获得了4000万美元A轮融资，领投方为新加坡风投公司Venturecraft，高榕资本跟投。获得这笔投资之后，他们终于不用再做卖科研试剂的生意，转而将胃癌早筛试剂盒产品化，推向公众。

　　当周砺寒正准备这么做的时候，迎头撞上了血液检测行业最大的丑闻——硅谷80后美女创业者Holmes创建了一家估值90亿美元的血液检测公司Theranos，她讲述的是一个“一滴血检测上百种疾病”的故事，用户只需在附近合作药房点，采指尖上几滴血液，四个小时就能得到240多项检测结果，费用却比医院便宜一半。

　　凭借这个故事，在2015年10月之前，Holmes一直被称为“女乔布斯”，但这却是一场彻头彻尾的骗局，现在她的名号已经变成了“千禧版麦道夫”。她的公司在2018年宣布解散，同时她也成了血液检测最大的破坏者。

　　“这个球推到这么高，它落了下来，砸碎了，对整个业界的伤害是非常大的。”周砺寒说，“我们必须要顶回去。”

　　MiRXES的技术实力不容置疑，他们已经在2016年将这项技术带回国内，在杭州下沙建立了miRNA检测实验室，组建了名叫觅瑞的科技公司。

　　觅瑞最初发展路径和在新加坡一样，和医院合作展开miRNA科研项目。他们的第一个合作对象是浙江省肿瘤医院，双方合作研发肺癌早筛试剂盒，现在这款试剂盒也已经完成了5000例临床样本的检测，即将问世。

　　“对于大众来说，信任是最重要的，技术反倒是其次。”周砺寒说。

　　今年，觅瑞给他们的首款胃癌早筛产品命名为“筛无忧”，5月18日，觅瑞在新加坡举办了一场公益活动，他们向宏茂桥集选区和盛港西区的560名年长居民捐赠了这款产品，新加坡总理李显龙出席了这次活动。

　　当李显龙向这次活动致以敬意的时候，旁边的老人们正在排队抽血，得过两次癌症的李显龙很关心这个产品，他问周砺寒产品的定价是多少。

　　“200新币。”周砺寒告诉他。按照新币对人民币的汇率，这款产品在新加坡的售价差不多1000元人民币。

　　而在国内，这款产品定价399元。

　　“带头人一定要坚信普惠，我们要找到早期癌症，而不是把这件事做成一门生意。”周砺寒说，“如果真正要做一门生意，我们不做癌症早筛，太难了。”

　　虽然最近20年的大部分时间生活在新加坡，但周砺寒了解399元在中国的购买力。在觅瑞回到中国的两年多时间里，他们和全国二十多家医院建立或商谈了合作。周砺寒去过华东，也到过西北，他不仅在省三甲医院推进研发，也到过癌症高发地区的县医院。

　　周砺寒认为399元是一个可以进入甘肃、宁夏大山里的价格——他曾经去过那里，只有让更多的人用起来，才能更广泛的建立信任。

　　周砺寒曾经研究过科技部绘制的《中国癌症地图》，这张触目惊心的地图带给了他更大的决心。现在觅瑞的胃癌早筛试剂盒已经面世，肺癌和乳腺癌的早筛试剂盒也即将推出。在觅瑞已经建立的科技平台上，他们的产品线将保持持续丰富，但他们瞄准的都是高发癌症。

　　“早筛要从整个社会，从健康经济学的角度去看，做更多的筛查、过度的诊断，对整个社会来说危害可能会更大。”周砺寒说，“所以我们一直把注意力放在高发癌症上，意义会更大。”

　　2018年以前，健康经济学只是我国经管学院的一门课程，这门课程的主旨是研究国民健康与经济发展之间的关系。随着我国逐渐步入老龄化社会，这个学科也开始真正被重视，在去年刚刚成为了一个专业。

　　现在看来，周砺寒已经自学了健康经济学这个专业，当一位生物学者开始思考自身存在的社会学意义时，这是社会之福。